Antibiotikaforschung

In den letzten 25 Jahren hat sich die stetige Zunahme der Resistenz von Bakterien gegen Antibiotika weltweit zu einer ernsthaften Bedrohung der öffentlichen Gesundheit entwickelt.

Der Anstieg der Resistenzen gegen die am häufigsten verwendeten Arzneimittel und die Tatsache, dass sich nur wenige neue Antibiotika in der Entwicklung befinden, haben Fachleute veranlasst, vor einem Rückschritt in die Zeit vor den Antibiotika zu warnen. Dann wird es nicht mehr möglich sein, bestimmte derzeitige medizinische Verfahren anzuwenden, und es kann dazu führen, dass Patienten an scheinbar unbedeutenden Infektionen sterben.

Antibiotika als Herausforderung

Angesichts des raschen Fortschritts, der im Lauf der letzten 100 Jahre in Bezug auf unser Wissen über Krankheiten des Menschen erzielt wurde, könnte es schwer fallen zu glauben, dass sich die Entdeckung neuer Antibiotika als so schwierig erweist. Aber diese Klasse von Arzneimitteln bringt so komplexe Herausforderungen mit sich, dass nur noch wenige Unternehmen auf diesem Gebiet aktiv sind.

Das Fachwissen von GSK zu Antibiotika reicht bereits 40 Jahre zurück und wir haben uns verpflichtet, unsere Forschung auf diesem Gebiet fortzusetzen. Es gibt drei Herausforderungen, die wir bestehen müssen, um dabei Erfolg zu haben:

Die wissenschaftliche Komplexität und das Verfahren der klinischen Studien

Die komplexe Struktur vieler Bakterien bedeutet, dass sich die Entwicklung neuer Arzneimittel, die in sie eindringen und sie abtöten können, als außergewöhnlich schwierig herausstellt.

Bakterien haben hochwirksame Abwehrmechanismen, was ihnen die Fähigkeit verleiht, im Lauf der Zeit zu mutieren und gegen viele der gegen sie verfügbaren Arzneimittel resistent zu werden. Die Entstehung von Resistenzen wurde durch die weit verbreitete unsachgemäße Verwendung von Antibiotika angeheizt – beispielsweise durch den Einsatz von Antibiotika bei der Behandlung von Virusinfektionen wie Husten und Erkältungskrankheiten, die mit Antibiotika aber nicht geheilt werden können.

Eine weitere Herausforderung bei der Entwicklung von Antibiotika stellt das Verfahren der klinischen Studien dar, mit dem neue Arzneimittel geprüft werden. Um den Wert eines neuen Antibiotikums nachzuweisen, müssen wir es bei Infektionen durch Bakterien prüfen, die gegen die üblicherweise verschriebenen Arzneimittel resistent sind. Patienten zu finden, die solche speziellen Infektionen haben, kann ein großes Problem darstellen, denn sie können mit den aktuellen Diagnoseverfahren nicht rasch identifiziert werden.

Deshalb muss manchmal eine große Zahl von Patienten in eine klinische Studie aufgenommen werden, um sicherzustellen, dass auch Patienten mit resistenten Infektionen dabei sind. Es gibt auch Situationen, wo die Regulierungsbehörden fordern, dass die Prüfung über einen längeren Zeitraum durchgeführt wird, wodurch es länger dauert, bis Menschen, die ein neues Arzneimittel brauchen, es auch erhalten. Die Regulierungsbehörden sind dabei, das Verfahren der klinischen Studien noch einmal zu überprüfen, und haben begonnen, neue Ansätze zu entwickeln.

Der Bedarf an verbesserter Diagnostik

Da viele bakterielle Infektionen leicht mit anderen Krankheiten verwechselt werden können, kann die Auswahl der richtigen Patienten für eine Studie zu einem neuen Antibiotikum besonders schwierig sein. Da es sich außerdem bei den meisten Infektionen nicht um Krankheiten von langer Dauer handelt, haben sich die Patienten oft bereits erholt oder sind an der Krankheit gestorben, bevor eine verlässliche Diagnose gestellt wurde. Das bedeutet, dass es dringend erforderlich ist, die Diagnostik zu verbessern.

Die Entwicklung neuer, schnellerer Tests zur Diagnose von bakteriellen Infektionen trägt aber nicht nur zu einer verbesserten Effizienz von klinischen Studien bei. Eine rasche Diagnose ist auch ein entscheidendes Instrument im praktischen Umfeld, erübrigt es doch die Notwendigkeit, dass Ärzte eine Diagnose allein anhand der Symptome des Patienten stellen müssen. So wird sichergestellt, dass Antibiotika nur den Patienten verschrieben werden, die an bakteriellen Infektionen leiden, was zur Reduzierung des falschen Gebrauchs von Antibiotika beiträgt, ein entscheidender Faktor, um die Ausweitung von Resistenzen im Zaum zu halten.

Entwicklung neuer Antibiotika

Antibiotikaresistenzen in den Griff zu bekommen, ist eine Herausforderung, an deren Lösung wir uns beteiligen wollen, wobei das ein Unternehmen allein aber nicht bewerkstelligen kann. Aufgrund der verschiedenen komplexen Gegebenheiten der Erforschung neuer Antibiotika glauben wir, dass es entscheidend ist, dem Ansatz der gemeinsamen Nutzung von Informationen offener zu begegnen.

Eine der Vorgehensweisen besteht in der Bildung von Partnerschaften mit öffentlichen Einrichtungen, was es uns ermöglicht, mit Regierungen, wissenschaftlichen Einrichtungen und anderen Unternehmen zusammenzuarbeiten und so unser Wissen und unsere Fachkompetenz gemeinsam zu nutzen. In den letzten Jahren sind wir zwei Partnerschaften eingegangen, die speziell auf die Beschleunigung der Suche nach neuen Antibiotika ausgerichtet sind.

Die Innovative Medicines Initiative (IMI) – New Drugs For Bad Bugs

Die IMI ist Europas größte öffentlich-private Partnerschaft mit dem Ziel, das Verfahren der Arzneimittelentwicklung zu verbessern. Indem die IMI als neutraler Dritter fungiert, hat sie ein Umfeld der Zusammenarbeit zwischen Pharma- und Biotechnologieunternehmen, Universitäten und anderen wissenschaftlichen Einrichtungen geschaffen, um die Erforschung von mehr innovativen Arzneimitteln zu erleichtern.

Das im Mai 2012 auf den Weg gebrachte Forschungsprogramm New Drugs for Bad Bugs (ND4BB, neue Arzneimittel gegen böse Bazillen) ist ein entscheidender Teil des „Aktionsplans zur Abwehr der steigenden Gefahr der Antibiotikaresistenz“ der IMI und der Europäischen Kommission. Mit diesem Plan sollen alle Kernfragen im Zusammenhang mit der Entwicklung neuer Antibiotika angegangen werden, wobei sich einzelne Projekte auf Folgendes konzentrieren:

  • Verbesserung des zugrunde liegenden wissenschaftlichen Verständnisses der Antibiotikaresistenz
  • Konzipierung und Umsetzung effizienter klinischer Studien
  • Neuartige Substanzen durch das Verfahren der klinischen Entwicklung bringen

Die ersten Projekte in diesem Programm wurden gemeinsam von der IMI und fünf Pharma- und Biotechnologiefirmen, darunter GSK, finanziert. Aktuell werden gerade die folgenden drei Projekte durchgeführt:

COMBACTE (Combating Bacterial Resistance in Europe, Kampf gegen bakterielle Resistenzen in Europa)

Klinische Studien zu Antibiotika durchzuführen, kann schwieriger sein als Studien zu anderen Arzneimitteln, da die Erkrankungen, die behandelt werden sollen, im allgemeinen von kurzer Dauer sind, weshalb es schwer ist, geeignete Patienten für die Studie zu finden. Es kann daher schwierig sein, aussagekräftige Ergebnisse für die behördliche Zulassung zu ermitteln. Das wiederum kann das Verfahren, mit dem neue Arzneimittel den Patienten verfügbar gemacht werden, in die Länge ziehen. Die Arbeit von COMBACTE konzentriert sich auf den Aufbau und die Umsetzung effizienterer klinischer Studien durch die Entwicklung eines Netzwerks für klinische Studien (COMBACTE CLIN-Net), durch ein europäisches Netzwerk zur Laborüberwachung (COMBACTE LAB-Net) und durch bahnbrechende statistische Methoden und innovative Designs für klinische Studien (COMBACTE STAT-NET).

TRANSLOCATION (Molekulare Basis der Permeabilität der bakteriellen Zellwand)

Das Projekt TRANSLOCATION hat zwei wesentliche Ziele. Erstens ist beabsichtigt, unser Wissen über die komplexen wissenschaftlichen Hintergründe der bakteriellen Systeme insgesamt zu verbessern. Dazu gehört auch die Frage, wie man Antibiotika in das Bakterium einschleust und wie man multiresistente Keime davon abhält, das Arzneimittel wieder auszustoßen. Indem das Fachwissen aus einer großen Bandbreite von Bereichen zusammengefasst wird und das entdeckte Wissen und die festgestellten Daten weitergegeben werden, bemüht man sich im TRANSLOCATION-Projekt darum, nützliche Leitlinien für die Entdeckung neuer Arzneimittel gegen arzneimittelresistente Keime zu entwerfen. Andererseits wird TRANSLOCATION ein Instrument für die gemeinsame Nutzung von Daten schaffen, das ND4BB-Informationszentrum, das eine Quelle für frühere wie aktuelle Daten zu Antibiotika sein wird. Dieses Instrument wird im gesamten ND4BB-Programm genutzt, um entscheidende Fragen zu bearbeiten und ein vorbildliches Verfahren (Best Practice) bei der Entdeckung und Entwicklung von Arzneimitteln gegen arzneimittelresistente Keime einzuführen.

ENABLE (European Gram-negative Antibacterial Engine)

Eine ganz besondere Herausforderung bei der Entwicklung von Antibiotika stellt die Klasse der sogenannten Gram-negativen Bakterien dar. Diese Bakterien, die für viele im Krankenhaus erworbene Infektionen verantwortlich sind, besitzen eine zusätzliche Schutzhülle, die das Eindringen eines Arzneimittels in die Zelle behindert. Das macht es besonders schwierig, neue Arzneimittel gegen diese Art von Infektionen zu finden, und der Entwicklungsprozess kann um Jahre länger sein als bei anderen Arten von Arzneimitteln.

Das von der IMI im Februar 2014 ins Leben gerufene Projekt European Gram-negative Antibacterial Engine (ENABLE) ist auf 6 Jahre angelegt und hat zum Ziel, den Fortschritt in der Entwicklung von Antibiotika gegen Infektionen mit Gram-negativen Bakterien zu beschleunigen. Dieses Projekt bringt Wissenschaftler aus 13 Ländern und 32 Partner aus dem universitären Bereich, aus kleinen bis mittleren Unternehmen und aus pharmazeutischen Unternehmen zusammen. Das Ziel dabei ist es, einen Mechanismus zur Erforschung von Arzneimitteln zu schaffen, in dem die Partner ihr Wissen, ihre Sachkenntnis und ihre Daten gemeinsam nutzen, um Mittel, die ein Potential zur Bekämpfung dieser Infektionen zeigen, zu entwickeln.

Im Rahmen dieses Projekts wird derzeit eine Reihe von Vorschlägen bewertet, um sicherzustellen, dass eine robuste Pipeline von neuen Verbindungen vorangebracht wird. Im gesamten Verlauf werden neue Partner zur Teilnahme eingeladen, was wiederum mehr Wissenschaftler dazu anregen wird, sich am Kampf gegen antibiotikaresistente Keime zu beteiligen.

Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA)

Im Mai 2013 sind wir eine Partnerschaft mit der Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) eingegangen, die zum U.S. Department of Health and Human Services, HHS, gehört, um die Entwicklung neuer Antibiotika zu unterstützen.

Diese Partnerschaft ist insofern einzigartig, als sie uns die Flexibilität verleiht, sowohl an Studien, die bei GSK bereits im Gang sind, als auch an neuer Forschung, die mehrere der Substanzen in unserem Portfolio umfasst zu arbeiten, statt an der Entwicklung eines einzelnen bestimmten Arzneimittels. Das bedeutet, wenn ein Molekül versagt – wie das bei der Arzneimittelentwicklung häufig der Fall ist –, können wir den Fokus auf eine andere Substanz richten, ohne einen neuen Vertrag schließen zu müssen – ein Ansatz, von dem wir hoffen, dass er den Entwicklungsprozess insgesamt beschleunigen wird.

Wir sehen bereits Anzeichen dafür, dass dieser Kollaborationsansatz funktioniert. Eines der in der Erprobung befindlichen Antibiotika, die wir im Rahmen dieser Partnerschaft entwickeln, ist bereits in das letzte Stadium der klinischen Prüfung (Phase III) eingetreten.

Anreize für die Antibiotikaforschung

Wir glauben, dass wir mehr Investitionen in dieses Forschungsgebiet machen müssen, wenn wir das Problem der Antibiotikaresistenzen erfolgreich bewältigen wollen. Hier erörtert Patrick Vallance, Leiter der Forschungs- und Entwicklungsabteilung für Arzneimittel, wie das zu erreichen sein könnte.

"Wir sollten uns alle durch die aufkommende weltweite Reaktion auf Antibiotikaresistenzen ermutigt sehen. Dieses Problem ist nicht zu Unrecht auf der politischen Tagesordnung nach oben gerückt und überall auf der Welt wird immer häufiger erkannt, welche potentiell verheerenden Folgen es hat, wenn wir jetzt nicht handeln. Die Vorstellung, dass wir in die Zeit vor der Entdeckung der Antibiotika zurückfallen könnten, ist wirklich alarmierend.

Es wird bereits deutlich darauf geachtet, dass eine verantwortungsvolle Verschreibungspraxis bei Antibiotika gefördert wird. Das ist der zentrale Punkt. Gleichzeitig haben öffentliche Fördermittel – durch die Innovative Medicines Initiative der EU, die US Biomedical Advanced Research Development Authority (BARDA) und andere – zur Schaffung von Forschungspartnerschaften geführt, die das Wissen über Bakterien und Antibiotika erweitern und die Entwicklung neuer Werkzeuge unterstützt, um die Resistenzen in den Griff zu bekommen.

Diese Bemühungen haben auch eine Dynamik in Gang gesetzt, die andere neuartige Wege der Innovationsförderung und der Schaffung von Anreizen für die Wissenschaftsgemeinde hervorbringt. Trotz allem müssen wir mehr tun, um die langfristige und nachhaltige Versorgung mit neuen Arzneimitteln zur Bekämpfung bakterieller Infektionen sicherzustellen.

Zunächst müssen wir darauf drängen, dass mehr in die Erforschung von Therapeutika investiert wird. GSK ist in diesem Bereich weiterhin aktiv: In den letzten 10 Jahren haben wir etwa 1 Milliarde $ für die Erforschung neuer Antibiotika ausgegeben und wir haben gemeinsam mit anderen Forschungsorganisationen im Rahmen der oben genannten wichtigen Forschungspartnerschaften gearbeitet. Insgesamt ist aber die Zahl der großen pharmazeutischen Unternehmen zurückgegangen, die Forschung und Entwicklung auf dem Gebiet der Antibiotika betreiben.

Warum ist das so? Um es einfach zu sagen, weil die Entwicklung neuer Antibiotika eine sehr große Herausforderung darstellt, wissenschaftlich wie finanziell. Bakterien haben sich über Millionen von Jahren dahin entwickelt, Angriffe durch chemische Substanzen zu umgehen. Sie leben in feindlichen Umgebungen und haben es gemeistert, sich Angriffen zu entziehen und Widerstand zu leisten. Daher überrascht es kaum, dass die Rate der Fehlschläge bei der Erforschung und Entwicklung von Antibiotika höher ist als in den meisten anderen Bereichen. Häufig müssen Antibiotika in sehr hohen Dosen gegeben werden und das bringt wiederum Probleme für den behandelten Wirt (nämlich uns!) mit sich. Ein Arzneimittel oder einen Impfstoff zu entdecken und zu entwickeln, ist alles andere als einfach, aber bei Antibiotika hat man es mit einem unglaublich schwierigen Gebiet zu tun.

Wir müssen ein Modell erstellen, das Investitionen in die Forschung fördert, aber gleichzeitig von der unnötigen Anwendung von Antibiotika abhält.

Wie sollte ein neues Modell aussehen? Es gibt viele unterschiedliche Möglichkeiten, wie Anreize für die Erforschung und Entwicklung von Antibiotika geschaffen werden könnten.

Ich bevorzuge folgenden Ansatz. Was wäre, wenn sich die Regierungen verpflichten würden, an das Unternehmen, das das Arzneimittel entwickelt, über mehrere Jahre verteilt eine Reihe garantierter Zahlungen zu leisten, sobald das Arzneimittel hergestellt ist? Diese Kaufvereinbarungen wären nicht daran geknüpft, wie viel von dem Antibiotikum verkauft wird, sondern die Zahlungen wären die Gegenleistung für die Innovation und Investitionen des Unternehmens im Bereich der Antibiotikaentwicklung.

Das wäre eine Art Versicherungssystem, bei dem den Patienten im Bedarfsfall neue wirksame Antibiotika zur Verfügung stünden, aber diese Antibiotika nicht zwangsläufig auch eingesetzt würden. Und das würde auch jeden Anreiz eliminieren, die Anwendung großer Mengen von Antibiotika zu fördern.

Es besteht eindeutig ein globaler Diskussionsbedarf auf hoher Ebene, um herauszuarbeiten, wie solch ein Modell – oder ein vergleichbarer anderer Vorschlag – in der Praxis funktionieren würde. In letzter Zeit wurden aber bereits vielversprechende Fortschritte in dieser Richtung gemacht. Mit der Einrichtung von Expertengremien sowohl in Großbritannien als auch in den USA, deren Aufgabe darin besteht, sich mit den mit Antibiotika assoziierten wirtschaftlichen Aspekten zu befassen, und der Entwicklung eines globalen Aktionsplans durch die Weltgesundheitsorganisation, die derzeit im Gang ist, wurde das Problem der Antibiotikaresistenzen auf die Ebene der weltpolitischen Bühne gehoben. Ich hoffe, dass das Thema hier weiter die Aufmerksamkeit bekommt, die ihm zusteht.

GSK hat eine lange Tradition bei Antiinfektiva und ich möchte, dass wir auch weiter in diesem Bereich tätig sind. Wir haben vor über 40 Jahren mit unserer Forschung angefangen und ich bin stolz darauf, dass wir heute immer noch eine spezialisierte Forschungs- und Entwicklungsabteilung haben, die an der Entdeckung der nächsten Generation von Arzneimitteln zur Behandlung von bakteriellen Infektionen arbeitet. Es geht dabei nicht nur um die Entwicklung herkömmlicher Antibiotika – wir müssen auch neue Möglichkeiten untersuchen, wie wir Keime abtöten können. Dazu gehört auch die Stärkung der körpereigenen Abwehrmechanismen.

Die Welt hat jetzt die Gelegenheit, die Ökonomie der Antibiotika neu zu gestalten – ein entscheidender Schritt, um die fortgesetzte Entwicklung dieser wichtigen Arzneimittel sicherzustellen. Es ist eine enorme Herausforderung, aber die Industrie muss sich ihr aktiv stellen."

Dieser Artikel erschien erstmals im Dezember 2014 auf der Longitude-Prize-Blogseite.

https://longitudeprize.org/blog?page=3